Путь к Нобелевской премии: график исследований в области дизайна и структуры белков

яранним октябрьским утром, Дэвид Буланжебелковый биолог из Вашингтонского университета (UW), получил самый ожидаемый телефонный звонок в карьере ученого. На другом конце света, Демис Хассабис И Джон Джампер Такие же новости получила компания Google DeepMind, занимающаяся искусственным интеллектом (ИИ). Трое ученых были удостоены Нобелевской премии по химии 2024 года за «вычислительную работу по дизайну и структуре белков».

Хотя AlphaFold и последующая революция искусственного интеллекта в биологии привлекли большое внимание, фундаментальные строительные блоки для сегодняшних достижений в структуре и дизайне белков были заложены на протяжении десятилетий. Для тех, кто не знаком с подробностями, вот прогрессивный график, который привел к этому монументальному достижению.

1972: Анфинсен представляет проблему сворачивания белка.

В науке часто бывает трудно точно определить, когда возникла научная проблема. Но большинство учёных согласятся, что проблема сворачивания белков была заложена в области биологии белков, когда биохимики Кристиан Анфинсен получил Нобелевскую премию по химии в 1972 году «за работу по рибонуклеазе, особенно касающуюся связи между последовательностью аминокислот и биологически активной конформацией».

Анфинсен на основе своих исследований фермента рибонуклеазы предположил, что вся информация, необходимая для определения третичной структуры белка, закодирована в его аминокислотной последовательности. «Очевидно, что значительный прогресс в понимании клеточной организации, а также причин и контроля нарушений в такой организации произойдет, когда мы сможем заранее предсказать трехмерные фенотипические последствия генетического сообщения», — сказал Анфинсен. в его Нобелевская конференция.

Так началась гонка за решением проблемы сворачивания белков: в течение следующих десятилетий биологи пытались достоверно предсказать трехмерные конформации белков по одномерным последовательностям.

1994: Старт соревнований CASP.

«Но переход от последовательности к структуре оказался чрезвычайно трудным — биологическая версия предсказания погоды — по крайней мере частично, потому что даже относительно небольшой белок может принимать большое количество возможных конформаций», — объяснил Бейкер в тематической статье, для которой он написал. . Ученый на рубеже веков.

Так, в 1994 году компьютерные биологи из Университета Мэриленда Джон Моулт И Кшиштоф Фиделис учредил конкурс критической оценки структурного прогнозирования (CASP), чтобы дать ученым возможность совместно подойти к этой проблеме. Каждые два года биологи белков соревновались в предсказании структуры нескольких белков, отобранных комитетом. Победу одержали компьютерные модели, наиболее точно соответствующие экспериментальным данным.

«Белки состоят из аминокислотных остатков, которые, в свою очередь, состоят из атомов, и вы пытаетесь смоделировать все взаимодействия между атомами и то, как они приводят к сворачиванию белка», — сказал Бейкер, участвовавший в конкурсе. с самого начала. объяснили физические модели, которые они использовали в то время в предыдущем интервью.

1998: Программа Rosetta расширяется.

Вскоре Бейкер и его команда разработали новое компьютерное программное обеспечение Rosetta, которое рассчитывало энергии различных конфигураций и предсказывало оптимальную структуру с наименьшей энергией.

«Устраняя маловероятные структуры, которые имеют, например, гидрофобные остатки, открытые для растворителя, программа разумно отбирает весь ландшафт сворачивания белка, проверяя, возможно, миллион возможных конформаций для структуры с самой низкой энергией», — написал Бейкер в своей работе. Ученый тематическая статья.

Программа Rosetta преследовала двойную цель: хотя она была полезна для предсказания структуры белков, Бейкер также применил ее для разработки новых белков.

2003: Бейкер представляет первый белок De Novo.

«Вскоре после наших первых успехов в предсказании структуры мы начали думать: возможно, вместо того, чтобы предсказывать, в какую структуру свернётся последовательность, мы могли бы использовать эти методы для создания совершенно новой структуры, а затем выяснить, как последовательность будет выглядеть. последовательность может поддаться этому», — сказал Бейкер в интервью в начале этого года.

В 2003 году Бейкер и его команда создали сначала еще немного белкабелок из 93 аминокислот под названием Top7.¹ По словам Бейкера, тот факт, что рентгеновская структура Top7 хорошо соответствует их предсказаниям, демонстрирует, что «современная методология проектирования белков может создавать совершенно новые белки с точностью на атомном уровне».

2008: Ученые геймифицируют сворачивание и дизайн белков.

Бейкер буквально сделал имя Розетты нарицательным, когда он и его команда запустили Розетка@домаинициатива, которая использовала персональные компьютеры добровольцев для удовлетворения их потребностей в вычислительной мощности. Когда добровольцы, пожертвовавшие свои персональные компьютеры, наблюдали за программой в действии, некоторые из них выразили желание предложить, что программе следует делать дальше.

Итак, Бейкер объединился с учеными-компьютерщиками из своего университета и разработал игру. Сгибать была запущена в 2008 году. Пользователи могли играть в игру, перетаскивая различные части белка по экрану, чтобы минимизировать энергию: меньше энергии означало больше очков. Это был идеальный баланс работы и отдыха; на самом деле, в 2011 году группа пользователей Foldit помогла решить структуру белка, который ученые пытались расшифровать на протяжении десятилетий.² Гражданские учёные также использовали игру, чтобы помочь создавать новые белки.³

2018: AlphaFold выходит на белковую арену

Между тем, Хассабис, эксперт в области когнитивной нейробиологии и соучредитель DeepMind, также преуспел в играх. В 2016 году его команда обратилась к своим экспертам по глубоким нейронным сетям для запустить AlphaGoмощная программа, которая победила чемпиона мира по настольной игре Го.⁴ Вскоре после этого Хассабис обратил внимание на проблему сворачивания белков.

В соревнованиях CASP с годами наблюдался постепенный прогресс благодаря тому, что ученые тестировали различные вычислительные модели, но настоящий прорыв произошел на CASP13 в 2018 году, когда Хассабис и его команда запустили свою программу на основе искусственного интеллекта. АльфаФолд.⁵ Вместо моделирования энергетической динамики для расчета структур подход машинного обучения означал, что команда обучила AlphaFold, используя существующие белковые последовательности и структуры. Изучив правила на тысячах примеров, AlphaFold смогла применить аналогичные модели для прогнозирования структур на основе последовательностей.

2020: AlphaFold2 решает проблему сворачивания белка

На следующих соревнованиях CASP в 2020 году Jumper и Hassabis стали сильнее благодаря своему обновленному AlphaFold2. Новая версия предсказывает структуры большинство протестированных белков с точностью, сравнимой с экспериментальными методами.⁶ Успех AlphaFold2 был таков, что Моулт и другие эксперты заявили, что 50-летняя проблема сворачивания белка во многом решена.

2024: Бейкер, Джампер и Хассабис получают Нобелевскую премию по химии

В течение следующих нескольких лет DeepMind создала База данных структуры белков AlphaFoldкоторый сейчас включает более 200 миллионов структур. Доступ к этим белковым структурам открыл дверь к более глубокому пониманию их функций и потенциального применения в различных областях.

«AlphaFold уже ускорил и сделал возможным масштабные открытия, в том числе взлом структуры комплекса ядерных пор. И с этим новым добавлением структур, освещающих почти всю белковую вселенную, мы можем ожидать, что каждый день будет разгадываться все больше биологических загадок», — сказал он. Эрик Топольэксперт в области кардиологии и геномики в Научно-исследовательском трансляционном институте Скриппса, в г. Статья в блоге DeepMind. Джампер и Хассабис выиграли премию Ласкера в 2023 году за работу над AlphaFold.

Что касается дизайна белков, то после первоначального успеха с Top7 Бейкер и его команда за прошедшие годы разработали несколько других белков de novo. По мнению Бейкера, особенно примечательным недавним примером является коронавирус вакцина (SKYCovione), разработанный в сотрудничестве с Нил Кинг в UW, который является первым препаратом de novo, одобренным для использования человеком.⁷ У Бейкера есть еще несколько проектов, охватывающих различные области применения: таргетная терапия, ферменты, разлагающие пластик, и белки, связывающие углекислый газ.

«Белки в природе развивались под действием естественного отбора. Таким образом, они решают все проблемы, связанные с естественным отбором в ходе эволюции. Но теперь мы можем производить белки специально для 21 года.^ул.проблемы века. Вот что действительно интересно в этой области», — сказал Бейкер.

1. Кепник Б. и др..Разработка белка de novo гражданскими учеными. Природа. 2019;570(7761): 390-394.
2. Сильвер Д. и др..Освойте игру в го с помощью глубоких нейронных сетей и поиска по дереву.Природа. 2016;529(7587):484-489.
3. AW старший и др..Улучшенное предсказание структуры белка с потенциалом глубокого обучения. Природа. 2020;577(7792):706-710.
4. Джампер Дж. и др. Высокоточное предсказание структуры белка с помощью AlphaFold. Природа. 2021;596(7873):583-589.
5. AC Walls и др. Выявление мощных нейтрализующих реакций антител с помощью вакцин из инженерных белковых наночастиц против SARS-CoV-2. Клетка. 2020;183(5):1367-1382.e17.