Новый подход искусственного интеллекта к дизайну белков

Исследователи EPFL разработали новую модель, основанную на искусственном интеллекте, предназначенную для прогнозирования белковых последовательностей на основе структурных структур, интегрируя сложную молекулярную среду. Эта модель обещает значительные достижения в области белковой инженерии и их применения в различных областях, включая медицину и биотехнологию.

Разработка белков, способных выполнять определенные функции, предполагает понимание их последовательностей и структур и манипулирование ими. Эта задача важна для разработки целенаправленных методов лечения заболеваний и создания ферментов для промышленного применения.

Одной из важнейших задач белковой инженерии является создание белков de novo, то есть с нуля, чтобы адаптировать их свойства к конкретным задачам. Это имеет глубокие последствия для биологии, медицины и материаловедения. Например, сконструированные белки могут воздействовать на заболевания с высокой точностью, обеспечивая конкурентоспособную альтернативу традиционным низкомолекулярным лекарствам.

Кроме того, специально разработанные ферменты, действующие как природные катализаторы, могут способствовать реакциям, которые редки или отсутствуют в природе. Эта способность особенно ценна в фармацевтической промышленности, где синтезируются сложные молекулы лекарств, а также в экологических технологиях, позволяющих более эффективно расщеплять загрязняющие вещества или пластмассы.

Команда ученых под руководством Маттео Даль Пераро из EPFL разработала КАРБОНАРА (Контекстно-зависимое восстановление аминокислот из атомов и гетероатомов основной цепи), модель на основе искусственного интеллекта, которая может предсказывать последовательности белков, но с учетом ограничений, налагаемых различными молекулярными средами, — уникальное достижение.

CARBonAra обучается на наборе данных, состоящем примерно из 370 000 субъединиц, плюс еще 100 000 для проверки и 70 000 для тестирования из Банк данных белков (PDB). Исследование опубликовано в газете Природные коммуникации.

CARBonAra основан на архитектуре преобразователя структуры белка (PeSTo), также разработанной Люсьеном Краппом из группы Dal Peraro. Он использует геометрические преобразователи, которые представляют собой модели глубокого обучения, которые обрабатывают пространственные отношения между точками, например координаты атомов, для изучения и прогнозирования сложных структур.

CARBonAra может предсказывать аминокислотные последовательности на основе основных структур, структурных каркасов белковых молекул. Однако одной из наиболее примечательных особенностей CARBonAra является его контекстная осведомленность, проявляющаяся, в частности, в том, как он улучшает скорость восстановления последовательности, то есть процент правильных предсказаний аминокислот в каждом положении белковой последовательности относительно известной эталонной последовательности.

CARBonAra значительно повышает скорость восстановления, когда он включает молекулярные «контексты», такие как интерфейсы белков с другими белками, нуклеиновыми кислотами, липидами или ионами. «Это потому, что модель обучается на всех видах молекул и опирается только на координаты атомов, поэтому она может обрабатывать не только белки», — объясняет Дал Пераро. Эта функция, в свою очередь, повышает предсказательную силу модели и ее применимость в сложных реальных биологических системах.

Модель не только хорошо показала себя в синтетических тестах, но и была проверена экспериментально. Исследователи использовали CARBonAra для разработки новых вариантов фермента β-лактамазы TEM-1, который участвует в развитии устойчивости к противомикробным препаратам.

Некоторые из предсказанных последовательностей, отличающиеся примерно на 50% от последовательности дикого типа, были правильно свернуты и сохраняли некоторую каталитическую активность при высоких температурах, когда фермент дикого типа уже был неактивен.

Гибкость и точность CARBonAra открывают новые перспективы для белковой инженерии. Его способность учитывать сложную молекулярную среду делает его ценным инструментом для разработки белков с конкретными функциями, тем самым улучшая будущие кампании по поиску лекарств. Кроме того, успех CARBonAra в разработке ферментов демонстрирует ее потенциал для промышленного применения и научных исследований.