Жеролевские центры представляют собой машины с высоким уровнем эволюции. Крошечные кластеры в лимфатических узлах, зародышевые центры уточняют антитела к мутациям и расширению, пока они не продуцируют B -клетки с высокой аффинностью, подходящими для обеспечения различных патогенов в контроле. Но быстрое развитие должно иметь стоимость. Большинство мутаций являются вредными, поэтому постоянная мутация во время каждого деления клеток, связанная с неконтролируемой пролиферацией, должна быть рецептом стихийного бедствия. То, как В -клетки быстро и улучшаются одновременно, было давней загадкой.
Теперь передовые методы визуализации показывают секретное оружие зародышевого центра: способность удалять мутацию во время быстрого пролиферации. Эта интегрированная резервная копия позволяет зародышевым центрам массово производить успешные клоны без ущерба для качества антител. Результаты, опубликованные в ПриродаУстановите парадокс в том, как иммунная система уравновешивает скорость и точность.
«Герминальный центр использует по -настоящему интеллектуальную стратегию для выполнения двух вещей одновременно — две вещи, которые с их номинальной, несовместимой ценностью», — объясняет Габриэль Д. Виктора, глава динамической лаборатории лимфоцитов.
Мутат и проверить
С начала 1990 -х годов ученые знали, что эволюция В -клеток была необычной. Математическое моделирование этой эпохи показало, что зародышевые центры улучшают антитела, чередуя мутации и отбора — мутации происходят после каждого цикла деления, с последующей тестовой фазой, в которой В -клетки с вредными мутациями выходят, и умножены с наиболее сильными антителами. Этот мутированный и проверенный паттерн сформировал наше понимание эволюции В -клеток на протяжении десятилетий.
«Эта конкретная модель была одним из наиболее важных вкладов от математического моделирования до иммунологии», — объясняет Виктора.
Но в 2016 году лаборатория Victora обнаружила клональный взрыв, явление, в котором одна В -клетка умножается так быстро, что берет контроль над всем зародышевым центром. Этот тип неконтролируемой пролиферации не соответствовал разумному шагу -шаге, предложенному в 1990 -х годах, тогда, в 2021 году, лаборатория показала, что клональный взрыв происходит из -за того, что они прозвали цикл «инерционных» клеток, в которых клетки B непрерывно непрерывно безбора. Ни один из двух завершений приспосабливается к модели мутированной и проверки. «В какой -то момент мы поняли, что должно быть правило, которое предотвращает мутацию во время инерционных циклов», — объясняет Виктора.
Остановитесь и пролиферируйте
Чтобы найти это неуловимое правило, команда использовала ряд передовых методов визуализации. С визуализацией мозга — методом генетической маркировки клеток — они смогли обнаружить клональные сальвы: отдельные B -клетки, делящие так быстро, что они захватили весь зародышевый центр. Удивительно, но популяция клеток, полученных в результате этих порывов, имело меньше мутаций, чем ожидалось, что говорит о том, что В -клетки ставят «ожидающую» мутацию, пока они достигают инерционной пролиферации.
Затем у мышей, разработанных с флуоресцентным белком докладчика, они идентифицировали точный момент клеточного цикла, в котором клетки не покидают. То, что они обнаружили, было поразительным — во время инерционного цикла взорванные В -клетки точно прыгают в фазу клеточного цикла, в котором происходит мутация. Чтобы подтвердить это наблюдение, они использовали сортировку клеток на основе изображения, выделяли B -клетки и секвенировали их, чтобы продемонстрировать, что только B -клетки в накопленных мутациях в состоянии Paussed, демонстрируя, что мутация ограничена этой стадией — и что скачок — это то, как определенные B -клетки избегают мутации во время инерционных циклов. Комбинация этих результатов с математическими моделями подтвердила, что зародышевые центры динамически регулируют мутацию, включили ее и выключают, чтобы генерировать В -клетки самой высокой аффинности, не жертвуя скоростью.
«Визуализация была важна для управления этим проектом», — объясняет Джухи Пае, партнер по исследованию в лаборатории Victora, который также был основным автором документа 2021 года.
Результаты показывают, как зародышевые центры уточняют ответы антител с максимальной эффективностью. Демонстрируя, что В -клетки удаляют мутацию во время быстрой пролиферации и используют его только после расширения, результаты объясняют, как иммунная система быстро делает много копий лучших В -клеток, улучшая их способность бороться с инфекциями. Эти принципы, которые выделяют точные механизмы, формируя адаптивный иммунитет, могут иметь более широкие последствия для проектирования вакцин и иммунной терапии.
«В наших лимфатических узлах есть мини -махин эволюции — и мне нравится думать об изучении зародышевых центров как о попытке понять, как клеточный пучок образует такую эффективную машину», — объясняет Виктора.
«Это такое фундаментальное знание», — добавляет PAE. «Мы узнаем, как работает наша иммунная система».
