Исследователи Ludwig Cancer Research разработали и проверили вычислительный конвейер, объединяющий молекулярный и генетический анализ.
Исследователи из Ludwig Cancer Research разработали комплексный вычислительный конвейер для разработки персонализированных противораковых вакцин. Под руководством Флориана Хибера и Михала Бассани-Штернберга он объединяет молекулярный и генетический анализ опухолей и конкретных молекулярных мишеней Т-клеток с использованием алгоритмов искусственного интеллекта.
Под руководством Флориана Хибера и Михала Бассани-Штернберга была проведена разработка, проверка и сравнительная оценка «NeoDisc». Бассани-Штернберг сказал: «NeoDisc предоставляет уникальную информацию об иммунобиологии опухолей и механизмах, с помощью которых они уклоняются от воздействия цитотоксических Т-клеток иммунной системы… Эта информация неоценима для разработки персонализированной иммунотерапии, а также анализа и вычислений на конвейере. Сердце NeoDisc уже используется здесь, в Лозанне, для клинических испытаний персонализированных противораковых вакцин и адоптивной клеточной терапии».
Неоантигены
Многие виды рака имеют случайные мутации, которые должны сделать их более заметными для иммунной системы. Эти мутации производят необычные белки, которые клетки запрограммированы расщеплять на пептиды и представлять в виде антигенов.
Одна из причин, по которой пациенты по-разному реагируют на иммунотерапию, связана с разнообразием неоантигенов. Неоантигены можно использовать для разработки вакцин и других видов иммунотерапии, нацеленных на опухоли отдельных пациентов. Однако эти усилия технически сложны, поскольку не все неоантигены распознаются Т-клетками конкретного пациента. Кроме того, многие из них не вызывают мощную атаку Т-клеток. Поэтому подход к созданию персонализированных вакцин и клеточной терапии требует идентификации неоантигенов, которые, скорее всего, активируют сильную атаку Т-лимфоцитов.
Это требует крупномасштабного анализа мутаций, которые генерируют потенциальные неоантигены, молекул HLA, которые представляют их Т-клеткам, и молекулярных особенностей, которые позволяют распознавать их рецепторами Т-клеток. Бассани-Штернберг является одним из пионеров в этой области».
Кроме того, разработка персонализированной иммунотерапии основана на геномном анализе опухоли и клеток крови, которые представляют собой здоровый геном пациента; крупномасштабный транскриптомный анализ и анализ иммунопептидома с помощью масс-спектрометрии. Однако до сих пор эти технологии никогда не были интегрированы в единый вычислительный конвейер для прогнозирования того, какие неоантигены, обнаруженные в опухолях пациента, следует использовать в качестве вакцин или для персонализированной иммунотерапии.
Опухоспецифические антигены
Кроме того, для иммунотерапевтического нацеливания доступны опухолеспецифические антигены, такие как аберрантно экспрессируемые генные продукты и вирусные антигены. Хубер прокомментировал: «NeoDisc может обнаруживать все эти различные типы опухолеспецифичных антигенов, а также неоантигены, применяя машинное обучение и алгоритмы, основанные на правилах, для определения приоритета тех, которые с наибольшей вероятностью вызовут ответные Т-клетки, а затем использовать эту информацию для разработки персонализированного рак. вакцина для соответствующего пациента.
«Примечательно, что NeoDisc может также обнаруживать потенциальные дефекты в механизме презентации антигена, предупреждая разработчиков вакцин и врачей о ключевом механизме уклонения от иммунитета в опухолях, который может поставить под угрозу эффективность иммунотерапии», — добавила Бассани-Штернберг. «Это может помочь им отобрать пациентов для клинических исследований, которым может помочь персонализированная иммунотерапия — возможность, которая также имеет большое значение для оптимизации ухода за пациентами».
Кроме того, исследование показывает, что NeoDisc обеспечивает более точный выбор эффективных раковых антигенов для вакцин и адоптивной клеточной терапии по сравнению с другими вычислительными инструментами, используемыми в настоящее время для этой цели.
В будущем команда стремится улучшить точность обучения и прогнозирования NeoDisc, предоставляя ему данные, полученные из нескольких опухолей, и интегрируя дополнительные алгоритмы машинного обучения в пакет программного обеспечения.
Это исследование было опубликовано в Природная биотехнология.
