Однако эффективность вакцины не так высока, как могла бы быть. В последние годы его эффективность колебалась примерно от 20 до 80 процентов, сказал он. Марк ДэвисДоктор философии, профессор микробиологии и иммунологии и семейный профессор иммунологии Берта и Мэрион Эйвери.
Во многом это связано с тем, что у многих вакцинированных людей не вырабатывается достаточное количество антител против одного или нескольких подтипов, представленных в вакцине, сказал Дэвис, ведущий автор исследования. Ведущий автор — Вамси Маллайосюла, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Дэвиса.
Как ни странно, у большинства из нас вырабатывается устойчивая реакция антител только на один из них, сказал Дэвис. Но он и его коллеги выяснили, почему это происходит, и нашли способ заставить нашу иммунную систему вырабатывать сильный ответ антител против всех четырех подтипов. Это может существенно повлиять на способность вакцины предотвращать даже легкие последствия инфекций гриппа, не говоря уже о более серьезных последствиях.
Как это работает
Широко распространено мнение, что иммунные реакции людей частично обусловлены тем, что иммунологи иронично называют «первородным антигенным грехом», сказал Дэвис. «Идея состоит в том, что наш первый контакт с инфекцией гриппа предрасполагает нас реагировать на подтип, к которому принадлежит инфекционный вирус. Последующие контакты с гриппом, независимо от того, какой подтип вируса атакует нас в данный момент, вызовут преимущественную или даже исключительную реакцию на этот первый подтип. Считается, что с иммунологической точки зрения мы на всю жизнь получили шрамы от этой первой встречи, независимо от того, какой подтип нас беспокоит в данный момент.
Но это неправда. Анализ, проведенный Маллайосюлой, показал, что именно наши гены, а не наше первое воздействие, заставляют нашу иммунную систему вырабатывать антитела против того или иного из четырех подтипов вакцины против гриппа. Маллайосюла обнаружил этот неравномерный иммунный ответ на разные подтипы гриппа (иммунологи называют это «предвзятостью подтипа») у большинства людей, включая 77% однояйцевых близнецов и 73% новорожденных, которые никогда не подвергались воздействию вируса гриппа или вакцины. для этого.
Группа Дэвиса нашла способ обмануть нашу иммунную систему, заставив ее обращать внимание на четыре подтипа, представленные в вакцине. Вот как это работает.
В-клетки – иммунные клетки, которые служат фабриками по производству антител в нашем организме – очень разборчивы в том, какие именно антитела они производят. Отдельная В-клетка будет продуцировать только один вид антител, соответствующий одной или очень небольшому количеству антигенных форм. Эта В-клетка столь же разборчива в отношении того, на какой антиген она обратит внимание: именно к антигену будут прикрепляться антитела В-клетки. Когда этот антиген появляется, В-лимфоцит распознает его и поглощает.
Это первый шаг.
Затем В-клетка разрезает антиген на крошечные полоски, называемые пептидами, которые она отображает на своей поверхности для проверки блуждающими иммунными клетками, называемыми Т-хелперами, чьи последующие стимулирующие функции необходимы для обработки антигена.отображать В-клетки в антителах-плевать В-клетки.
Т-хелперы столь же привередливы, как и В-клетки. Т-хелперы распространяют свою звездную пыль только на В-клетки, презентирующие пептиды, полученные из антигена, на который предназначена конкретная Т-клетка, и даже в этом случае только тогда, когда этот пептид есть. захватывается одним из соответствующих молекулярных ящиков, которые В-клетки производят во множестве разновидностей.
Но для разных пептидов нужны разные коробки. И в зависимости от удачи в генетическом отборе репертуар этих специализированных блоков варьируется от человека к человеку, в результате чего у многих из нас остается множество блоков, соответствующих пептидам одного подтипа гриппа, гемагглютинину, но гораздо меньше тех, которые соответствуют пептидам другого подтипа гриппа. подтип гриппа.
В стандартной рецептуре вакцины против гриппа четыре антигена, соответствующие четырем общим подтипам, доставляются в виде отдельных частиц в смеси. Чтобы преодолеть предвзятость по подтипам, Дэвис, Маллайосюла и их коллеги сшили четыре антигена вместе. Они разработали вакцину, в которой четыре разновидности гемагглютинина химически соединены на молекулярном матриксе. Таким образом, любая В-клетка, которая распознает и начинает поглощать любой из четырех типов гемагглютинина в вакцине, в конечном итоге поглощает весь матрикс и отображает на своей поверхности фрагменты всех четырех антигенов, убеждая иммунную систему реагировать на каждый из них, несмотря на его действие. предрасположенность не делать этого.
Преодоление предвзятости по подтипам таким образом может привести к созданию гораздо более эффективной вакцины против гриппа, распространяющейся даже на штаммы, вызывающие птичий грипп.
Принуждение В-клеток «есть свою брокколи» — интернализация всех четырех подтипов гемагглютинина вместо того, который имеет лучший вкус — эффективно увеличивает количество В-клеток, демонстрирующих на своей поверхности пептиды, полученные из гемагглютинина каждого подтипа, хотя всегда в пропорции. Это, в свою очередь, делает Т-хелперные клетки гораздо более вероятными для попадания в образец. антигена, который они любят ненавидеть. Они загораются, начинают лихорадочно размножаться, диверсифицироваться в погоне за всеми В-клетками, презентирующими этот антиген, и стимулировать выработку антител. Эти выбранные В-клетки также пролиферируют, что приводит к массовой выработке антител, которые могут остановить вирус гриппа – независимо от его подтипа – на его пути.
Органоиды миндалин человека
Дэвис, Маллайосюла и их коллеги протестировали свою четырехантигенную вакцину, поместив ее в культуры, содержащие органоиды миндалин человека – живую лимфатическую ткань из миндалин, извлеченную у пациентов с тонзиллитом, а затем дезагрегированную. В лабораторной чашке ткань спонтанно преобразуется в небольшие сферы миндалин, каждая из которых представляет собой «мини-я», действующий как лимфатический узел — идеальная среда для выработки антител.
И действительно, В-клетки из этих органоидов, распознавшие одну из четырех соединенных молекул гемагглютинина, поглотили весь матрикс и, потенциально, продемонстрировали части всех четырех подтипов, тем самым рекрутируя гораздо больше Т-хелперов для возобновления своей активации. Результатом стал устойчивый ответ антител против всех четырех штаммов гриппа.
Существует серьезная обеспокоенность по поводу штамма вируса, который может вызвать следующую разрушительную пандемию, а именно «птичьего гриппа», который недавно был обнаружен в сточных водах и молоке в Калифорнии, Техасе и других частях штатов США. Хотя этот тип гриппа пока не может легко передаваться между людьми, он может мутировать, чтобы приобрести эту способность, и поэтому считается серьезным риском ожидания.
Ученые также показали, что они могут значительно усилить реакцию антител на птичий грипп, вакцинируя органоиды миндалин конструкцией из пяти антигенов, связывающей четыре сезонных антигена с гемагглютинином птичьего гриппа, вместо того, чтобы получить вялый ответ, вакцинируя только гемагглютинином птичьего гриппа или гемагглютинином птичьего гриппа. объединение его со всеми четырьмя сезонными антигенами на разных конструкциях.
«Преодоление предвзятости по подтипам таким способом может привести к созданию гораздо более эффективной вакцины против гриппа, охватывающей даже штаммы, вызывающие птичий грипп», — сказал Дэвис. «Птичий грипп, скорее всего, может спровоцировать нашу следующую вирусную пандемию. »
Дэвис и Маллайосюла являются соавторами патента, который Стэнфордское управление технологического лицензирования подал на интеллектуальную собственность, связанную с их методологией связанных антигенов.
В работу внесли свой вклад исследователи из Медицинской школы Университета Цинциннати.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (гранты 5U19AI090019, 5U19AI057229, 5U01AI144673, 75N93019C00051 и U01AI144616) и Медицинским институтом Говарда Хьюза.
