Виды сверху и сбоку структур GPR6 в разных конформационных состояниях. Кредит: Научные вывески (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado8741.
Исследователи во главе с Университетом Южной Калифорнии обнаружили структурные детали рецептора мозга под названием GPR6, что может привести к новым методам лечения болезни Паркинсона.
GPR6 представляет собой сиротский рецептор, связанный с G-белком, экспрессирующийся преимущественно в центральной нервной системе. Он богат шиповатыми нейронами, экспрессирующими рецептор дофамина D2 в стриатопаллидном пути, который становится гиперактивным при болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона характеризуется дегенерацией нейронов, продуцирующих дофамин, в компактной части черной субстанции, определенной области мозга, что приводит к истощению дофамина в полосатом теле и двигательным симптомам, таким как замедление движений, ригидность мышц и боль.
Существующие методы лечения болезни Паркинсона приносят только симптоматическое облегчение. Длительное использование некоторых препаратов-предшественников дофамина приводит к снижению эффективности и долгосрочным осложнениям, таким как непроизвольные движения. Ингибирование GPR6 представляет собой другую терапевтическую стратегию, которая потенциально лечит двигательные симптомы, не вызывая текущих побочных эффектов.
В исследовании под названием «Структурное понимание повышенной базальной активности и обратного агонизма орфанного рецептора GPR6, вовлеченного в болезнь Паркинсона» опубликовано В Научные вывескиисследовательская группа сосредоточилась на понимании механизмов, лежащих в основе высокой активности GPR6.
Используя передовые методы визуализации и модифицированную версию человеческого GPR6, пригодную для кристаллизации, исследователи определили структуру рецептора в различных состояниях, включая неактивное, частично активное и полностью активное. Они также изучили, как он взаимодействует с конкретными лекарствами, которые могут снизить его активность.
В ходе экспериментов была обнаружена липидоподобная молекула, занимающая ортостерический лигандсвязывающий карман. Крио-ЭМ структура полностью активного GPR6-G.с Белковый комплекс показал, что липидоподобная молекула стабилизирует активную конформацию GPR6, что позволяет предположить, что эндогенные липиды могут играть роль в ее активности.
Эти результаты обеспечивают новую основу для понимания функции GPR6 с подробной основой для разработки структурно-ориентированных лекарств, что дает надежду на улучшение будущих методов лечения болезни Паркинсона.
Дополнительная информация:
Махта Барекатайн и др., Структурное понимание повышенной базальной активности и обратного агонизма орфанного рецептора GPR6, вовлеченного в болезнь Паркинсона, Научные вывески (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado8741.
© 2024 Сеть Science X
Цитировать: Структура рецептора открывает новые возможности разработки лекарств от болезни Паркинсона (5 декабря 2024 г.), получено 5 декабря 2024 г. из
Этот документ защищен авторским правом. За исключением добросовестного использования в личных целях или исследовательских целях, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Содержимое предоставлено исключительно в информационных целях.
