Более миллиарда человек по всему миру страдают от хронической боли, которая может мешать качеству жизни, влиять на способность человека работать и вызывать или усугублять проблемы с психическим здоровьем. В настоящее время единственным систематически эффективным методом лечения хронической боли являются опиоиды, которые включают серьезные риски зависимости и смертельную передозировку.
Исследователи из Университета Стэнфорда и Медицинской школы Университета Вашингтонского университета в Сент -Луисе разработали новое соединение для потенциального лечения хронической боли, которая нацелена на каннабиноидные рецепторы типа 1 (CB1), которые являются белками на поверхности клеток через организм, которые связываются с каннабиноидами — химические соединения, изготовленные организмом или обнаруживаемыми растениями каннабис. В газете опубликовано 5 марта ПриродаИсследователи демонстрируют, что соединение может эффективно лечить несколько типов боли на мышиных моделях, не вызывая психоактивные побочные эффекты, обычно связанные с рецептором CB1 или вызывают толерантность к мыши.
«Мы рационально спроектировали соединения с такими свойствами, которые мы хотели»,-сказал Александр Пауэрс, автор газеты, который выполнил работу, получив свою докторскую степень по химии в Стэнфорде. «Эта молекула показывает, что мы можем получить разделение между побочными эффектами и анальгетическими эффектами — мы можем нацелить приемник CB1 и получить правильные эффекты без зла».
Загадочный карман
Исследователи были заинтересованы в нацеливании на приемник CB1 — так названный так, потому что это сайт связи для молекул тетрагидроканнабинола (THC) в каннабисе — для лечения хронической боли на протяжении десятилетий. Синтетические молекулы, нацеленные на рецептор CB1, показали сильные денуционные свойства, но они также склонны вызывать серьезные психоактивные побочные эффекты и терять свою эффективность с течением времени.
Исследователи из Стэнфорда начали искать новые способы нацелиться на приемник CB1, выполняя 3D -компьютерные моделирование своих движений. Как и большинство белков, CB1 постоянно перемещается между различными формами, и эти структурные изменения влияют на соединения, которые могут связать его, и сигналы, которые он передает.
Другие группы определили несколько структур приемника CB1 с использованием экспериментальных методов, но Powers и его коллеги искали что -то новое. Благодаря их симуляциям они обнаружили ранее неизвестный «загадочный карман» — сайт связи, который не присутствует в экспериментально определенных структурах, но открывается переходным образом в моделировании.
Молекулы, связывающие белок приемника CB1: предыдущая молекула (слева) и недавно модифицированная молекула, вовлекая загадочный карман (справа). | Александр Пауэрс
У этого конкретного загадочного кармана были свойства, которые они искали. Это позволило бы соединение с положительным зарядом, что затрудняет соединение проникнуть в центральную нервную систему и вызвать психоактивные побочные эффекты. И это позволило вызвать только биохимический путь, в котором они были заинтересованы.
«Другие каннабиноиды, которые связываются с приемником CB1, вызвали два биохимических сигнальных путей», — сказал Рон ДрорУчитель семьи Черитона и учителя компьютера Инженерная школа Стэнфорду и корреспонденту в газете. Способ обеспечивает анальгетический эффект, но второй заставляет пациента начать укреплять лекарственную толерантность — чем больше пациент использует его в течение длительного времени, тем меньше боли он оказывает. «Мы должны были найти соединение, которое вызвало бы путь без другого».
Дрор, Пауэрс и Дениз Айдин, бывший постдокторский исследователь В Стэнфорде разработал набор компромиссов компьютерных компромиссов, которые адаптируются в загадочном кармане в своих симуляциях. Затем исследователи Washu Medicine синтезировали молекулы и провели экспериментальные тесты. Конструкция, которая классифицировала самый высокий по расчетам, также оказался наиболее эффективным в экспериментальных тестах.
В мышиных моделях молекула оказалась эффективной при лечении воспалительной, невропатической боли и мигрени. В отличие от молекул открытия, нацеленных на каннабиноидные рецепторы, они продолжали быть эффективными на протяжении всего лечения и не вызывали каких -либо психоактивных эффектов при дозе, необходимой для облегчения боли.
Новый подход к новым лекарствам
Часто открытие лекарств включает в себя тестирование тысяч различных молекул, чтобы найти такую, которая работает. Используя компьютерный дизайн, исследователям нужно было только для производства и тестирования некоторых молекул.
«Подход расчета был эффективным, но я нахожу наиболее интересным, так это то, что он позволил конструкции соединения со свойствами, которые сильно отличались от тех, которые соединения обнаружили, используя традиционные подходы», — сказал Дрор.
До того, как эта молекула остается еще долгий процесс, или такая, как она, может стать новым препаратом для лечения хронической боли, но работа подчеркивает новый способ связывания с приемником CB1 и обеспечивает путь к потенциально найти более безопасные и более селективные лекарства.
«Теоретически, существует так много загадочных карманов, чтобы обнаружить, что это может ограничить побочные эффекты уже наркотиной или помочь в разработке препарата для цели, у которой его еще нет», — сказал Пауэрс. «Я думаю, что это действительно захватывающий подход».
