Ферменты — это двигатели жизни — учебная машина может помочь ученым спроектировать новые

Ферменты — это молекулярные машины, которые делают химические реакции, которые поддерживают всю жизнь, способность привлекла внимание Ученые, как яПолем

Рассмотрим мышечное движение. Ваше тело высвобождает молекулу, называемую ацетилхолин, чтобы запустить мышечные клетки для сокращения. Если ацетилхолин остается слишком долго, он может парализовать мышцы, включая клетки мышц сердца, и это все. Вот где фермент ацетилхолинэстераза Вступает в игру. Без этого фермента потребовалось бы месяц на молекуле ацетилхолина, чтобы разложить самостоятельно 10 миллиардов раз медленнееПолем

Вы можете представить, почему ферменты особенно заинтересованы в ученых, которые стремятся решить современные проблемы. И если был способ сломать пластик, захватить углекислый газ или уничтожить раковые клетки так же быстро, как ацетилхолинэстераза разлагает ацетилхолин? Если мир должен действовать быстро, ферменты являются убедительным кандидатом на работу — если только исследователи могли бы спроектировать их для решения этих проблем по требованию.

Дизайн ферментов, к сожалению, очень сложный. Это похоже на работу с LEGO, устанавливающей размер атома, но инструкции были потеряны, и вещь не будет сдерживать вместе, если он не будет идеально собран. Недавно опубликованное исследование нашей команды предполагает, что автоматическое обучение может действовать в качестве архитектора в этом ансамбле LEGO, помогая ученым Построить эти сложные молекулярные структурыПолем

Что такое фермент?

Давайте поближе посмотрим на то, что такое фермент.

Ферменты — это белки— Молекулы обслуживания, которые выполняют работу за кулисами, которые поддерживают всех живых существ. Эти белки состоит из аминокислот, набора строительных блоков, которые можно сшить вместе, образуя длинные цепи, которые установлены в определенных формах.

Конкретная структура белка является ключом к его функции так же, как и формы повседневных объектов. Например, так же, как ложка предназначена для поддержания жидкости таким образом, чтобы нож просто не мог просто не может, ферменты, участвующие в перемещении мышц, не очень хорошо подходят для фотосинтеза растений.

Чтобы фермент работал, он принимает форму, которая идеально соответствует молекуле, которую он относится, немного похожа на Блокировка соответствует ключуПолем Уникальные канавки фермента — блокировка, которая взаимодействует с целевой молекулой — ключ — находятся в области фермента, известного под активным сайтом.

Активный сайт фермента Orie именно аминокислот для взаимодействия с молекулой -мишенью, когда она входит. Это позволяет молекуле легче подвергаться химической реакции, чтобы превратиться в другое, что делает процесс быстрее. Как только химическая реакция завершена, новая молекула высвобождается, а фермент готов к обработке другого.

Как задумывать фермент?

Ученые потратили десятилетия, пытаясь разработать свои собственные ферменты, чтобы сделать новые молекулы, материалы или методы лечения. Но сделать ферменты, которые выглядят и идут так же быстро, как и те, которые встречаются в природе, невероятно сложно.

Ферменты имеют сложные и нерегулярные формы, состоящие из сотен аминокислот. Каждый из этих строительных блоков должен быть идеально расположен, в противном случае фермент замедлится или выйдет полностью. Разница между скоростным бегуном и медленным корпусом фермента может быть на расстоянии ниже ширины одного атома.

Первоначально ученые сконцентрировались на Модификация аминокислотных последовательностей существующих ферментов Улучшить их скорость или стабильность. Первые успехи с этим подходом в основном улучшили стабильность ферментов, что позволило им катализировать химические реакции с более высоким диапазоном температур. Но этот подход был менее полезен для улучшения скорости ферментов. На сегодняшний день дизайн новых ферментов путем модификации отдельных аминокислот, как правило, не является эффективным способом улучшения природных ферментов.

Исследователи обнаружили, что использование процесса под названием Направленная эволюцияВ которой последовательность аминокислот фермента модифицируется случайным образом, пока не сможет выполнить желаемую функцию, оказалась гораздо более плодотворной. Например, исследования показали, что направленная эволюция может улучшить скорость химической реакции, термотабильности и даже генерировать ферменты со свойствами, которые не наблюдаются в природе. Тем не менее, этот подход, как правило, связан с высокой интенсивностью труда: вы должны отфильтровать многих мутантов, чтобы найти тот, который делает то, что вы хотите. В некоторых случаях, если нет хорошего фермента для запуска, этот метод может вообще не работать.

Эти два подхода ограничены их зависимостью от естественных ферментов. Другими словами, ограничение вашей конструкции для форм природных белков, вероятно, ограничивает типы химии, которые могут облегчить ферменты. Помните, что вы не можете съесть суп с ножом.

https://www.youtube.com/watch?v=BS71K2U0AMA

Можно ли сделать ферменты из нуля, а не модифицировать рецепт природы? Да, с компьютерами.

Дизайн ферментов с компьютером

Первые попытки спроектировать ферменты расчета всегда были в значительной степени основаны на естественных ферментах в качестве отправной точки, сосредоточившись на установке Активные сайты фермента в природных белкахПолем

Этот подход похож на попытку найти костюм в благотворительном магазине: маловероятно, что вы находите идеальную корректировку, потому что геометрия активного сайта фермента (ваше тело в этой аналогии) очень специфична, поэтому случайный белок с Жестко маловероятно, что фиксированная структура (костюм со случайными измерениями) будет приветствовать ее идеально. Полученные ферменты этих усилий работали гораздо медленнее, чем те, которые были обнаружены в природе, что требует дополнительной оптимизации с направленной эволюцией для достижения текущих скоростей среди естественных ферментов.

Недавний прогресс в глубоком обучении значительно изменил ландшафт дизайна ферментов с компьютерами. Ферменты теперь могут быть сгенерированы так же, как и модели искусственного интеллекта, такие как CHATGPT и DALL-E, генерируют текст или изображения, и вам не нужно использовать нативные белковые структуры для поддержки вашего активного сайта.

Наша команда показала, что когда мы производим модель ИИ, называется rfdiffusionПри структуре и последовательности аминокислот активного сайта он может генерировать остальную часть ферментативной структуры, которая идеально поддержала бы ее. Это эквивалентно поощрению CHATGPT написать целое новое, основанное на приглашении, которое говорит, что включает линию «и, к сожалению, яйца никогда не представлялись».

Мы использовали эту модель ИИ специально для создания ферментов, называемых Гидролазийский серинГруппа белков, которые имеют потенциальные применения в медицине и переработке пластика. После проектирования ферментов мы смешали их с их молекулярной мишенью, запланированной, чтобы увидеть, смогут ли они катализировать его неудачу. Обнадеживающим образом, многие из протестированных нами концепций смогли Разложить молекулуИ лучше, чем ферменты, ранее предназначенные для той же реакции.

Чтобы увидеть, насколько точны наши компьютерные концепции, мы использовали метод, называемый кристаллографией x -Ray, чтобы определить формы этих ферментов. Мы обнаружили, что многие из них были Почти идеальная спичка к тому, что мы разработали в цифровом виде.

Наши результаты отмечают ключевой прогресс в дизайне ферментов, подчеркивая, как ИИ может помочь ученым начать решать сложные проблемы. Инструменты автоматического обучения могут помочь большему количеству исследователей получить доступ к дизайну ферментов и использовать весь потенциал ферментов для решения современных проблем.

Эта статья переиздана из Разговор По лицензии Creative Communis. Прочитайте это Оригинальная статьяПолем