Биоинженеры разработали конструктор для конструирования «умных клеток»

Биоинженеры Университета Райса разработали новый конструктор для создания персонализированных цепей восприятия и реагирования в клетках человека. Исследование, опубликовано в журнале Наукапредставляет собой крупный прогресс в области синтетической биологии, который может революционизировать методы лечения сложных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и рак.

«Представьте себе крошечные процессоры внутри клеток, состоящие из белков, которые могут «решать», как реагировать на определенные сигналы, такие как воспаление, маркеры роста опухоли или уровень сахара в крови», — сказал Сяоюй Ян, аспирант в области системной, синтетической и физической биологии. . Программа в Райс, которая является ведущим автором исследования.

«Эта работа приближает нас к созданию «умных клеток», которые могут обнаруживать признаки заболеваний и немедленно предлагать настраиваемые методы лечения в ответ».

Новый подход к созданию искусственных клеточных цепей основан на фосфорилировании — естественном процессе, используемом клетками для реагирования на окружающую среду, который включает добавление фосфатной группы к белку. Фосфорилирование участвует в широком спектре клеточных функций, включая преобразование внеклеточных сигналов во внутриклеточные реакции, например движение, секрецию вещества, ответ на патоген или экспрессию гена.

В многоклеточных организмах передача сигналов на основе фосфорилирования часто включает в себя многоступенчатый каскадный эффект, подобный падению домино. Предыдущие попытки использовать этот механизм в терапевтических целях в клетках человека были сосредоточены на реинжиниринге существующих нативных сигнальных путей. Однако сложность путей затрудняет их использование, поэтому применение остается весьма ограниченным.

Однако благодаря новым открытиям исследователей из Райс, инновации на основе фосфорилирования в разработке «умных клеток» могут значительно увеличиться в ближайшие годы. Этот прогресс стал возможен благодаря изменению точки зрения:

Фосфорилирование — это последовательный процесс, который происходит как серия взаимосвязанных циклов, ведущих от клеточного входа (то есть того, что клетка встречает или воспринимает в своей среде) к выходу (тому, что клетка делает в ответ). Исследовательская группа поняла – и попыталась доказать – что каждый цикл каскада можно рассматривать как элементарную единицу, и что эти единицы могут быть связаны друг с другом новыми способами, чтобы построить совершенно новые пути, соединяющие клеточные входы и выходы.

«Это значительно открывает пространство для проектирования сигнальных цепей», — сказал Калеб Башор, доцент кафедры биоинженерии и биологических наук и автор исследования. «Оказывается, циклы фосфорилирования не просто взаимосвязаны, а взаимосвязаны. Раньше мы не были уверены, что это возможно сделать на таком уровне сложности.

«Наша стратегия проектирования позволила нам разработать синтетические схемы фосфорилирования, которые не только легко настраиваются, но и могут работать параллельно с собственными процессами клеток, не влияя на их жизнеспособность или скорость роста».

Хотя это может показаться простым, определение правил построения, подключения и настройки устройств, включая проектирование внутри- и внеклеточных выходов, было совсем не таким. Более того, тот факт, что синтетические схемы могут быть созданы и реализованы в живых клетках, не был само собой разумеющимся.

«Мы не ожидали, что наши синтетические сигнальные цепи, полностью состоящие из сконструированных белковых компонентов, будут работать со скоростью и эффективностью, аналогичными естественным сигнальным путям, обнаруженным в клетках человека», — сказал Янг. «Излишне говорить, что мы были приятно удивлены, обнаружив, что это так. Чтобы это произошло, потребовалось много усилий и сотрудничества».

Было показано, что модульный подход «сделай сам» к проектированию клеточных схем способен воспроизвести важную способность нативного каскада фосфорилирования на системном уровне, а именно усиление слабых входных сигналов в макроскопические выходные данные. Экспериментальные наблюдения этого эффекта подтвердили предсказания команды по количественному моделированию, подтвердив ценность новой структуры как фундаментального инструмента синтетической биологии.

Еще одним явным преимуществом нового подхода к созданию клеточных цепей восприятия и реагирования является то, что фосфорилирование происходит быстро, всего за секунды или минуты. Таким образом, новые синтетические фосфосигнальные цепи потенциально могут быть запрограммированы так, чтобы реагировать на физиологические события, происходящие в аналогичном временном масштабе. . Напротив, многие предыдущие конструкции синтетических схем были основаны на различных молекулярных процессах, таких как транскрипция, активация которой может занять несколько часов.

Исследователи также проверили чувствительность и способность цепей реагировать на внешние сигналы, такие как воспалительные факторы. Чтобы доказать его трансляционный потенциал, команда использовала эту структуру для разработки клеточной схемы, которая может обнаруживать эти факторы и использоваться для контроля аутоиммунных вспышек и снижения токсичности, связанной с иммунотерапией.

«Наши исследования доказывают, что в клетках человека можно создавать программируемые схемы, которые быстро и точно реагируют на сигналы, и это первый отчет о конструкторе для разработки схем синтетического фосфорилирования», — сказал Башор, который также является заместителем директора Институт синтетической биологии риса, который был открыт ранее в этом году с целью извлечь выгоду из глубокого опыта Райс в этой области и стимулировать совместные исследования.

Кэролайн Аджо-Франклин, директор института, сказала, что результаты исследования являются примером преобразующей работы, которую исследователи Райс проводят в синтетической биологии.

«За последние 20 лет синтетические биологи научились манипулировать тем, как бактерии постепенно реагируют на сигналы окружающей среды», — сказал Аджо-Франклин. , профессор биологических наук, биоинженерии, химической и биомолекулярной инженерии и исследователь Техасского института профилактики и исследования рака.